肿瘤免疫治疗正迈向2.0时代。
近日，全球医疗研究服务机构IQVIA发布“2023-2027全球肿瘤趋势”报告。报告显示，肿瘤学研究和开发越来越关注针对实体瘤的靶向药物。PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂在过去十年中出现了显著增长，但从2018年开始下降，表明市场拥挤，并转向更新的靶向分子。
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即便如此，报告仍认为，未来PD-1/PD-L1免疫抑制剂会继续成为一些肿瘤类的骨干治疗，而突破点就在于联合疗法。截至2023年4月，超过80%的PD-1/PD-L1抑制剂临床试验正在研究其与其他药物联合使用。
前述报告揭示的免疫联合治疗趋势在6月上旬召开的第三届“人民好医生·金山茶花计划”总结会上得到印证。第一财经注意到，该会议期间，肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、妇科肿瘤等九大癌症领域的专家、学者在谈及肿瘤治疗最新进展时，均不约而同地聚焦在“免疫+”上。
一方面，“免疫+化疗”的联合治疗方式，已成为国内获监管部门批准、用于治疗“可手术非小细胞肺癌”的基本治疗模式；另一方面，免疫治疗与抗血管、靶向药、ADC等不同机制药物的联合临床试验，也让如卵巢癌、胰腺癌等免疫学上的“冷肿瘤”看到希望。
当免疫融合模式日趋多样化，如何确保创新疗法既安全有效又不会造成过度医疗？在内卷严重的免疫抗肿瘤新药研发赛道，国内创新药企又应如何突围？
多种实体瘤免疫联合治疗获突破
所谓免疫治疗，即指利用患者自身的免疫力来抗击肿瘤，这类药物不能直接消灭癌细胞，而是激活针对癌细胞的免疫反应，让免疫细胞成为杀死癌细胞的利器。
PD-1/L1等免疫检查点抑制剂被业界普遍认为是迄今为止对临床实践影响最大的免疫治疗药物，它们主要通过改善肿瘤周围免疫微环境，激活免疫细胞活性，让免疫系统能够重新“进攻”癌细胞。作为较具广谱性的药物，PD-1/L1近年来已在一系列肿瘤中取得了阳性临床结果。
根据前述IQVIA报告，免疫检查点抑制剂（主要是PD-1/PD-L1检查点抑制剂）2022年占全球支出的410亿美元，高于2017年的96亿美元。
福建肿瘤医院黄诚教授对第一财经等媒体介绍称，从靶向治疗时代到免疫治疗时代，“减少化疗”的趋势越来越明确。对比来看，化疗和免疫疗法同样可以用于长期维持治疗，但前者会让患者受到较大伤害，而后者对于患者损伤不大。
以肺癌为例，黄诚援引数据说，四年前，晚期肺癌患者的中位生存期不会超过一年，随着免疫治疗这几年的进展，晚期患者五年生存率可以达到20%~30%；如果是能够手术的早期肺癌患者，五年生存率则可达70%~80%。6月初，ASCO（美国临床肿瘤学会）大会上的一份研究显示，免疫治疗可以使四分之一的病人在肿瘤切下来后，完全找不到肿瘤细胞。
“免疫治疗正让肺癌晚期病人向慢性病转化，早期病人五年生存率得到进一步提高。”黄诚表示。
然而，免疫治疗也非万能。一名熟悉肿瘤新药研发的医药界人士告诉记者，由于缺乏特异性和高表达的靶点抗原，免疫疗法的“广谱性”对于实体肿瘤的治疗效果往往会因人而异、因瘤种而异。此外，免疫治疗的耐药性和毒副反应问题也不容忽视。
以PD-1/L1单抗为例，虽然已获批用于20多种癌症治疗，但仅在少数瘤种（如cHL、黑色素瘤）中应答较好，多数实体瘤中PD-1/L1单抗ORR（客观缓释率）在10%~30%之间，能够从PD-1/L1单抗获益的患者始终是少部分。
全球消费数据显示同样趋势。根据前述IQVIA报告，2022年免疫检查点抑制剂近50%的全球支出用于肺癌和肾癌。
如何破局？多名肿瘤专家在前述会议中表示，双抗、CAR-T等新兴免疫治疗方法的问世以及多种免疫联合方案的推出将给患者治疗带来希望。
“现在胃癌的治疗不单纯是PD-1/PD-L1。”北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳表示，在免疫治疗方面，新的临床试验还包括PD-1联合CTLA-4的双抗治疗、CAR-T治疗以及针对其他新靶点的治疗等。此外，一些“靶免结合”的联合治疗已经展现出较好的疗效。
鼻咽癌是我国常见恶性肿瘤之一，全球约47％的鼻咽癌患者来自中国。同时，由于早期症状不典型，七成左右鼻咽癌患者就诊时已经是中晚期。据中山大学肿瘤防治中心常务副院长马骏介绍，未来两年，PD-1相关的临床试验或将为晚期鼻咽癌患者带来生存获益。其中一项就是将PD-1与抗血管抑制剂联用的研究。
不过，随着免疫融合模式日趋多样化，衡量一种创新疗法是否适合从临床试验走向标准治疗也变得更加复杂。
广东省人民医院首席专家、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙认为，判断一种联合诊疗方案是否精准，需要根据循证医学证据，并综合毒性可耐受、成本效益佳、治疗周期数量少等诸多因素。
“国家层面正着手制定健康中国行动癌症防治实施方案，下一步会由牵头医院推荐完善靶向治疗、免疫疗法、辅助化化疗等新治疗技术的诊疗规范。”国家卫健委医疗应急司司长郭燕红在上述会议上如是表示。
国产PD-1的新增长空间何在
多名业界人士认为，在免疫联合治疗时代，PD-1/PD-L1药物的临床和商业价值不容小觑。但由于国内外药企已上市和在研产品数量众多，市场竞争风险和监管压力都将进一步加大。
6月12日，港股创新药企嘉和生物（06998.HK）发布公告称，“本公司已获中国国家药品监督管理局告知，杰诺单抗（GB226）用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的新药上市申请未获批准。”
杰诺单抗也成为第一款被国家药监局拒批的PD-1产品。前述医药界人士认为，目前，PD-1等抗肿瘤药物的靶点扎堆现象和国内创新药企的快速跟随（fast-follow）策略让国家药监局对相关适应症药品的审评更趋审慎，“以临床价值为导向”的抗肿瘤药物临床研发指导原则正在被不断落实、落细。
“如何真正让患者从肿瘤免疫治疗中取得最大的生存获益，已成为创新药企绕不开的课题。”该名医药界人士说。
随着免疫治疗成为一些肿瘤全周期治疗的基础，在肺癌和乳腺癌等肿瘤治疗中从晚期走向早期，业界看好PD-1/PD-L1在拓宽围手术期适应症之后，进一步打开市场空间。
民生证券6月14日发布的一份研报称，目前，进口PD-1/PD-L1已获批多项围手术期适应症，而国产PD-1/PD-L1尚无围手术期适应症获批上市。
围手术期治疗是指术前、术中、术后治疗方案及模式，其中，术前治疗称为新辅助治疗，术后治疗称为辅助治疗。
目前，国内已有多款国产PD-1/PD-L1布局围手术期，多项适应症已进入临床III期。
第一财经6月20日查询发现，目前，百济神州的替雷利珠单抗针对非小细胞肺癌的新辅助/辅助治疗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗联合化疗对早期或局部晚期三阴性乳腺癌新辅助治疗，均已进入三期临床。
另一方面，伴随ADC(抗体偶联药物)、小分子药物技术的成熟，它们与PD-1/L1联用，或将增强PD-1阻断治疗的活性，产生较好的联用效果。
“随着小分子物质逐渐获批上市，将会和不同的抗体类药物如ADC药物、双抗类药物以及细胞治疗共同组成一个非常强大的淋巴瘤免疫靶向治疗的组合方案，或者理解为一个组合拳，这很可能对淋巴瘤治疗带来新的突破。”北京大学肿瘤医院党委书记、大内科主任朱军说。
前述IQVIA报告预测，目前，许多PD-1/PD-L1抑制剂正在被用作与其他分子的联合疗法，而这一趋势预计将持续下去。到2027年，PD-1/PD-L1抑制剂的全球支出将超过700亿美元。
但由于PD-1的广谱性也意味着其对于不同肿瘤的免疫增强效果不同，前述医药界人士提示称，目前还需要寻找到新的驱动基因突变并开发相关药物，或肿瘤特异的高表达biomarker（生物标志物），进行靶向，这是落实精准治疗的关键。
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